类风湿性关节炎新药 JAK 抑制剂 baricitinib 的美国药证遭逢挫折,

2020-07-29浏览量292 收藏量936 395热度

类风湿性关节炎新药 JAK 抑制剂 baricitinib 的美国药证遭逢挫折,

Olumiant(Baricitinib)係为一款J AK1 / JAK2 抑制剂,最早由 Incyte 开发,并于 2009 年 12 月将全球开发与市场的权利授权给 Eli Lilly(保有美国市场共同行销的权利),目标为开发用于发炎与自体免疫相关疾病,第一适应症锁定中度到重度(moderately-to-severely)类风溼性关节炎(rheumatoid arthritis)。

Eli Lilly 于 2015 年第四季送交欧盟的新药药证申请,隔年 1 月 19 日送交 baricitinib 的美国新药药证申请。Baricitinib 的欧盟药证已于 2017 年 2 月 13 日取得,然而同年 4 月 14 日收到美国 FDA 的 CRL(complete response letter)表示有安全方面的疑虑,要求再补充临床试验数据以及从新考量剂量,造成 Incyte 股价于隔週开盘日 4 月 17 日即重挫 11.7%。

TrendForce 生技产业研究副理刘适宁指出,Baricitinib 以四个枢纽性试验(pivotal trail)的临床数据为基础送交新药申请,包含 RA-BEGIN、RA-BEAM、RA-BEACON、RA-BUILD,分别对应的类风溼性关节炎目标族群为中度到重度且未曾接受治疗者、有使用 methotrexate(简称 MTX)治疗过者、使用 TNF-α 抑制剂治疗效果不佳者、使用常规疾病修饰型抗风湿病药物(conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs,cDMARDs)治疗效果不佳者,主要临床疗效终点为 ACR20(病人肿胀及 28 个触痛关节数有 20% 改善)(表一)。

类风湿性关节炎新药 JAK 抑制剂 baricitinib 的美国药证遭逢挫折,

表 1:Baricitinib 之临床三期试验。

效果方面,在 RE-BEAM 试验中显示出 baricitinib 疗效优于 Humira(adalimumab);在 RA-BEACON 试验中显示出 baricitinib 对于 TNF-α 抑制剂治疗效果不佳之病患的疗效优于 cDMARDs 类药物;在 RA-BUILD 试验显示出,baricitinib 对于使用 cDMARDs 治疗效果不佳之病患的疗效优于安慰剂(表二);在 RA-BUILD 试验中,尚未揭露完整数据,Eli Lilly / Incyte 仅表示对未曾接受治疗之患者,baricitinib 的疗效不劣于 MTX,然而在另外的临床指标 SDAI(simplified disease activity index)则有较佳的效果。

类风湿性关节炎新药 JAK 抑制剂 baricitinib 的美国药证遭逢挫折,

表 2:Baricitinib 临床三期试验之结果

注 1:*p≤0.05, **p≤0.01, ***p≤0.001 vs. placebo。注 2:+p≤0.05, ++p≤0.01, +++p≤0.001 vs. adalimumab。注 3:ACR20: American College of Rheumatology 20% Improvement,病人肿胀及 28 个触痛关节数有 20% 改善。注 4:ACR50: American College of Rheumatology 50% Improvement,病人肿胀及 28 个触痛关节数有 50% 改善。注 5:HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire-Disability Index Score。

安全性部分,整体而言,造成严重感染比例低,其他如皮肤癌、结核桿菌感染、心血管事件在每个试验仅约有 1~2 个案例,另外并无肠胃道的穿孔的事件发生。从已揭露的安全性资讯,并未有特别严重的副作用,但可能的疑虑可能包含以下几点:

一、从欧盟评估报告可知 baricitinib 实验组相较于对照组受试者有较高的血脂,有可能会抵销其对类风溼性关节炎治疗所降低心血管疾病的风险。其中,4mg 剂量的 baricitinib 在 24 週提高未曾接受治疗病患之低密度脂蛋白(LDL)16mg/dL、TNF-α 抑制剂治疗效果不佳病患之 LDL 达 20mg/dL,对 LDL 表现标準之病患约略升高 15~20%。

二、从 RA-BEAM 的试验发现,baricitinib 实验组对肌酸激酵素(CPK)的提高相较于对照组有统计显着性,在 RA-BEACON 试验亦有类似现象,由于 CPK 和心肌梗塞有关,目前对于 baricitinib 造成 CPK 提高的副作用与心肌梗塞的关联性尚未知。

截至今日,Eli Lilly / Incyte 并未表明美国 FDA 对于 baricitinib 的疑虑之所在,因此与上述是否有关仍未知。

类风湿性关节炎新药 JAK 抑制剂 baricitinib 的美国药证遭逢挫折,

 美国类风溼性关节炎药品市场定位与 baricitinib。

刘适宁进一步表示,目前在美国类风溼性关节炎药品市场,以 MTX、hydroxychloroquine、Enbrel、Humira 佔大宗,均为中度与重度病患之一线用药,在病患市佔比,合计超过 70%,而在销售额市佔比则接近 70%。由于 baricitinib 从开发以来诸多临床试验数据显示出优异的效果,包含其对 Humira(adalimumab)的直接比较试验胜出,使其成为在类风溼性关节炎药品市场备受瞩目的新药。然而,遭受此次 FDA 所发给予的 CRL,虽预期重新送件后仍有机会上市,然而此 CRL 的影响不仅在于上市时间的延后,势必影响到 baricitinib 的市场潜力,如下所列:

    从这些临床试验可以观察出,Eli Lilly / Incyte 尝试将 baricitinib 目标用于中度到重度类风湿性关节炎第一线用药,早于其他生物性 DMARDs。然而,在欧盟药证并非取得第一线用药资格,在 CRL 后,美国 FDA 的药证可能也难如愿。如其重新送件后如仅以较低剂量 2mg 获证,基于疗效有被削弱的疑虑,亦会影响其竞争力。同为 JAK 抑制剂第一进入市场药物(first-in-class)为 Pfizer 的 Xeljanz(tofacitinib),将可持续维繫同机制独佔市场的局面。此外,其它的研发中同机制新药 upadacitinib、peficiitinib、filgotinib,亦会因此次 baricitinib 延后上市,拉近两者进入市场的时间而受益。Baricitinib 一旦上市,其疗效和第一进入市场的 Xeljanz 差异不大且市场定位相同,Xeljanz 一天服用一次的剂型亦已进入市场,因此预期 baricitinib 的市佔将无法超越 Xeljanz。Humira 与 Enbrel 虽为第一线生物性 DMARDs 药品,然而在后线药品市场其仍保有市场较大市占,换言之仍会和 baricitinib 彼此竞争,现今 Humira 与 Enbrel(欧盟市场)之生物相似药陆续进入市场,将对 baricitinib 形成更大压力。

预期 Baricitinib 上市时间,将取决于 Eli Lilly / Incyte 与美国 FDA 讨论的结果,要採用现有的试验数据补足抑或是需要进行新的临床试验,快则 2017 年底 2018 年初,慢则 2020 年底上市。

上一篇: 下一篇:
相关推荐